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中药注射剂监管加强新老品种区别对待

发布时间:2019-11-26 20:54:32

中药注射剂监管加强 新老品种区别对待

虽然一些中药注射剂品种发生了不良反应,但大部分品种具有较好的安全性和疗效。中药注射剂在某些疾病如危急重症等治疗领域具有化学药不可替代的优势,有较好的临床应用和发展前景。对中药注射剂应进行客观分析,尤其要把新老品种分开看,进行有针对性的整顿。

不久前,青海省大通县3名患者使用标识为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液后发生不良反应,并有1人死亡。这次事件让人们放松的神经紧张起来,再次把目光聚焦于中药注射剂上。

江苏康缘药业股份有限公司董事长萧伟表示,随着中药注射剂临床使用的增加,不良反应呈现逐年上升趋势。中药注射剂不良反应有两个特点:一是以过敏反应和过敏性休克为主;二是目前出现不良反应的以“地标升国标”的老品种为多,新药发生不良反应的几率相对较低。清华大学化学系教授罗国安表示,中药注射剂尤其是早期申报的品种,其申报时的生产工艺与现行工艺相差较大,很多设备早已淘汰或生产工艺、技术流程已被多次优化更改。另外,存在投料不足、企业内控标准过低、辅料质量不稳定等现象。

引发不良反应的四大原因

此前,我国先后发生过葛根素事件、鱼腥草事件、刺五加事件、茵栀黄事件。

据萧伟介绍,中药注射剂不良反应较多主要有四个方面的原因。首先,所用中药材来源和辅料质量影响中药注射剂成品的质量。一方面,中药材基原或部位不同所含成分不同,例如金银花基原为忍冬,山银花基原为灰毡毛忍冬、红腺忍冬或华南忍冬,这使得山银花与金银花所含成分不尽相同,山银花木犀草苷含量较低而绿原酸含量较高,若代替金银花使用,可能引起致敏作用;另一方面,中药材产地不同导致中药材质量不稳定,造成中药注射剂成分不同。目前许多中药材尚未固定产地,已建立的中药材GAP种植基地在质量、产量等方面还不能完全符合中药注射剂生产企业的要求。此外,倘若所用中药材含有动物蛋白等大分子物质,也容易引起过敏反应;而部分辅料又缺乏注射用标准,质量难以控制,如吐温-80、亚硫酸氢钠等。

其次,中药注射剂的质量标准有待完善,质量管理不够严格。一是基础研究薄弱,中药注射剂所含成分不明,多数品种可测成分占固含物比例不到10%。二是质量标准不完善,难以全面控制产品质量,如多数中药注射剂只对个别成分进行定性定量检测,缺乏指纹图谱等综合的质量控制手段。三是部分中药注射剂生产企业质量管理不严,质量意识淡薄。

第三,中药注射剂同一品种不同工艺的现象仍然较多。不同厂商生产的同一个品种的中药注射剂由于制备工艺的差异,产品内在质量不同,例如香丹注射液共有169个文号,鱼腥草注射液共有196个文号。此外,部分中药注射剂生产工艺相对落后,导致制剂中鞣质、蛋白质、树脂等大分子杂质难除。

第四,临床用药不规范。一是临床配药过程中操作不规范,例如注射用双黄连应先以注射用水充分溶解,再用稀释剂稀释,但临床上有的直接用稀释剂溶解,导致微粒数增加或溶解不充分。二是临床给药过程中药物浓度或用量过大、给药速度过快、环境温度过低,这些均可能导致头晕、心率加快、发热、打寒颤等。三是在未对药物进行充分配伍研究的情况下,中药注射剂应避免与化学药合用,但部分医院并未严格执行药品说明书的要求,护士在更换药物时不更换输液器甚至不冲洗输液器的情况比较普遍,造成中药注射剂直接或间接与化学药合用,引起不良反应甚至严重不良反应。

此外,还存在擅自扩大用药人群范围等现象。

萧伟建议,企业应重视药品说明书的规范,明确使用方法、不良反应、配伍禁忌等,并加强学术推广,政府有关部门也应规范医院特别是基层医院的用药行为,强化对医生、护士使用中药注射剂的培训指导。

启动上市后再评价

国家食品药品监督管理局近日发出《关于开展中药注射剂安全性再评价的通知》,要求各省区市食品药品监督管理部门全面开展中药注射剂安全性再评价工作,确保辖区内中药注射剂安全性再评价全面覆盖。

据悉,在中药注射剂安全性再评价工作中,国家食品药品监督管理局将根据中药注射剂综合分析、再评价的结论及相关意见,研究制定改进工作措施并组织各省区市食品药品监督管理部门监督落实补充研究、修改说明书、完善标准、统一生产工艺路线、撤销旧标准等工作。凡处方不合理、工艺不科学、不良反应发生严重的品种,国家食品药品监督管理局将依法采取坚决措施。

业内人士表示,《关于开展中药注射剂安全性再评价的通知》对企业提出的要求不低,尤其是在中药注射剂基础研究方面。目前的中药注射剂都是基于临床有效的中药进行研发,确保了其临床有效性,但由于历史原因,相关的基础研究不足。例如,《中药、天然药物注射剂基本技术要求》提出应对注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究,有效成分制成的注射剂,其单一成分的含量应不低于90%,多成分制成的注射剂,其总固体中结构明确成分的含量应不低于60%,但目前能够做到的国内企业和产品并不太多。因此,专家提出,企业必须早动手,对上市的中药注射剂进行基础研究,能测定的成分尽量测定。

萧伟向表示,对已申报但尚未获得批准的中药注射剂品种,应按照《中药、天然药物注射剂基本技术要求》进一步补充研究。《中药、天然药物注射剂基本技术要求》强调中药注射剂的立题目的和必要性,提高了中药注射剂成分研究的量化要求,加强了质量控制及无菌保证水平,明确了临床研究安全性、有效性综合评价的具体试验要求,同时通过风险控制计划防范临床用药风险,严格执行《中药、天然药物注射剂基本技术要求》将有望解决中药注射剂存在的一系列问题。他认为,根据《中药、天然药物注射剂基本技术要求》,用来生产中药注射剂的原药材不仅要固定产地,还应要求建立GAP基地,同时应明确细化药材基地的建设要求。

据了解,国家食品药品监督管理局一直非常关注中药注射剂的安全性和有效性,并不加强中药注射剂的标准化研究工作。2000年启动已批准生产的中药注射剂标准的提高完善及指纹图谱研究工作,发布《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》;2006年要求重新修订中成药包括中药注射剂的说明书,特别要求对安全性方面的内容予以重点审订和完善。目前,国家食品药品监督管理局正在全面提高123种已上市中药注射剂的安全性与质量控制方法和指标,督促中药注射剂生产必须固定药材产地,严格控制原料药材、中间体和成品质量,采用过程监控技术实现对中药注射剂生产的全程质量控制。

萧伟认为,虽然一些中药注射剂品种发生了不良反应,但大部分品种具有较好的安全性和疗效,应对中药注射剂进行客观分析,尤其要把新老品种分开看,进行有针对性的整顿,不能“一棍子打死”。中药注射剂在某些疾病如危急重症等治疗领域具有化学药不可替代的优势,有较好的临床应用和发展前景,这是应该得到肯定的。

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